Uncertainty propagation in adsorption isotherms and their effects on chromatographic separation srocesses : applications for the enantiomers of the schistosomicidal drug praziquantel - Santos, Rafael Cavalcante dos (UFRJ, 2023)
[PT] O praziquantel (PZQ) é um fármaco utilizado no tratamento da esquistossomose, comumente comercializado como um racemato cuja principal molécula ativa é o enantiômero L-(-)-PZQ. Esforços partindo da academia e da iniciativa privada têm sido direcionados para o desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas contendo L-(-)-PZQ. A resolução de racemato por cromatografia preparativa é um dos processos propostos para a produção de L-(-)-PZQ puro. Os processos cromatográficos baseados na tecnologia de leito móvel simulado (LMS) requerem informações precisas sobre modelos de isotermas de adsorção e parâmetros do sistema, bem como incertezas bem quantificadas. O objetivo da tese foi avaliar o efeito da propagação da incerteza em modelos de isotermas de adsorção e curvas de isotermas preditas usando as abordagens Fisheriana e Bayesiana. A análise foi realizada em dados experimentais obtidos por meio da técnica de análise frontal para o medicamento praziquantel. Os parâmetros e metodologia propostos foram aplicados na simulação de perfis de sobrecarga de praziquantel e um processo ModiCon contínuo. A análise de incerteza da técnica de análise frontal em perfis de breakthrough para obtenção de isotermas identificou as principais fontes de erros experimentais interferentes. A incerteza associada à área integrada, proporcional à quantidade adsorvida, foi a principal fonte de incerteza propagada para desvios na concentração da fase adsorvida. Essa incerteza está associada principalmente ao modelo de incerteza de calibração. Os resultados mostraram que a técnica de análise frontal aplicada para calcular concentrações de equilíbrio a partir de perfis de ruptura bi-componentes (mistura racêmica) tende a impor um maior nível de incerteza, ao contrário dos dados oriundos de componentes puros, onde apenas uma área precisa ser calculada.A principal fonte de incerteza nos parâmetros termodinâmicos foi correlacionada aos valores experimentais das constantes de Henry computadas. A inferência bayesiana e a amostragem MCMC permitiram o cálculo de intervalos de confiança conservativos em parâmetros de modelos de isotermas, curvas de adsorção e perfis de ruptura e sobrecarga. A abordagem Fisheriana forneceu boas estimativas dos valores médios de parâmetros, em concordância com os valores obtidos pela abordagem Bayesiana. A metodologia proposta de combinação de amostras aleatórias a partir das bases dos parâmetros de isoterma de adsorção e parâmetros termodinâmicos para correção de temperatura apresentou boa aderência aos experimentos. A abordagem Bayesiana produziu estimativas de incerteza balanceadas e indicadores de qualidade para os modelos de isotermas, enquanto a abordagem Fisheriana resultou em superestimação ou subestimação das incertezas paramétricas. A abordagem de Fisher é útil para obter estimativas e variações aproximadas, mas não pode fornecer informações completas sobre a correlação de parâmetros. A abordagem bayesiana permitiu a visualização da propagação da incerteza. Além disso, o uso do nuisance factor como predição da variância experimental no lugar de erros experimentais amostrados produziu bons resultados em termos de estabilidade e convergência do algoritmo. A eficácia do modelo de isoterma e seu conjunto de parâmetros, obtido por meio de amostragem bayesiana, foi demonstrado de forma contundente por meio da recriação precisa de perfis de breakthrough e sobrecarga de concentração/volume, inclusive dentro das faixas de temperatura relevantes para sistemas de separação cromatográfica.A propagação e manifestação de incertezas foram claramente exibidas nos parâmetros de desempenho dos perfis de concentração de uma típica separação em modo ModiCon otimizado, revelando que as incertezas paramétricas, sendo a única fonte de flutuações de entrada, impactam significativamente os parâmetros de pureza, produtividade e recuperação.[EN] Praziquantel (PZQ) is a pharmaceutical used in treating schistosomiasis, commonly sold as a racemate with its primary active molecule being the L-(-)-PZQ enantiomer. Efforts from academy and private companies have been directed towards developing new pharmaceutical formulations containing L-(-)-PZQ. Racemate resolution by preparative chromatography is one of the proposed processes for producing pure L-(-)-PZQ. SMB chromatographic processes require accurate information on adsorption isotherm models and system parameters, as well as well-quantified uncertainties. The aim of the thesis was to evaluate the effect of uncertainty propagation on adsorption isotherm models and predicted isotherm curves using both the Fisherian (Frequentist) and Bayesian approaches. The analysis was performed on experimental data obtained through the Frontal Analysis technique for praziquantel. The proposed parameters and methodology were applied in simulating overload profiles of praziquantel and a continuous ModiCon process. Uncertainty analysis of the Frontal Analysis technique in breakthrough profiles for obtaining isotherms identified the main sources of interfering experimental errors. The uncertainty associated with the integrated area, proportional to the adsorbed quantity, was the main source of propagated uncertainty for deviations in the concentration of the adsorbed phase. This uncertainty was linked to the calibration uncertainty model. The results showed that the Frontal Analysis technique applied to calculate equilibrium concentrations from bi-component breakthrough profiles (racemic mixture) tends to impose a higher level of uncertainty compared to data from pure components, where only one area needs to be calculated. The main source of uncertainty in thermodynamic parameters came from experimental values of Henry's constants.Bayesian inference and MCMC sampling allowed for the calculation of conservative confidence intervals on isotherm parameters, isotherm curves, and breakthrough and overloaded profiles. The Fisherian approach provided good estimates of mean values for parameters, in agreement with the Bayesian approach. The proposed methodology of combining random samples from the bases of adsorption isotherm parameters and thermodynamic parameters for temperature correction showed good adherence to experiments. The Bayesian approach produced balanced uncertainty estimates and quality indicators for the isotherm models, while the Fisherian approach resulted in overestimation or underestimation of parametric uncertainties. The Fisherian approach is useful for obtaining approximate estimates and variances but cannot furnish complete information on parameter correlation. The Bayesian approach allowed for visualization of uncertainty propagation. The use of a nuisance factor as a prediction of experimental variance in place of sampled experimental errors produced good results in terms of algorithm stability and convergence. The efficacy of the isotherm model and its accompanying set of parameters, obtained through Bayesian sampling, was convincingly demonstrated through the accurate recreation of breakthrough and concentration/volume overloaded profiles, including within the temperature ranges relevant to chromatographic separation systems. The propagation and manifestation of uncertainties was clearly exhibited in the performance parameters of optimized ModiCon concentration profiles, revealing that parametric uncertainties, being the sole source of input fluctuations, significantly impact the parameters of purity, productivity, and recovery.