Avaliação do efeito anti-Toxoplasma gondii de compostos metalocomplexos - Portes, Juliana de Araujo (UFRJ, 2016)
[PT] Toxoplasma gondii, o agente da toxoplasmose, é um protozoário parasito intracelular obrigatório capaz de infectar um amplo espectro de células de vertebrados. A toxoplasmose é patologia que causa severos danos a hospedeiros imunocomprometidos e a terapia mais utilizada é a combinação de sulfadiazina e pirimetamina, terapia associada a reações adversas. Assim, é importante buscar novas drogas contra o T. gondii. Metalocomplexos são compostos inorgânicos que apresentam interessantes atividades biológicas como fungicida, bactericida e antiviral. Nesse trabalho foi investigado o efeito de novos compostos metalocomplexos coordenados ou não a sulfadiazina contra o T. gondii. Os compostos de melhor desempenho foram os compostos de núcleo ferro (Fe(III) e N5414) e os compostos de cobre (B2310 e B10109). O composto Fe(III) não apresentou toxicidade às células LLC-MK2, sendo capaz de reduzir a atividade de enzimas antioxidantes cruciais para a sobrevivência do parasito, e apresentou um valor IC50 igual a 3,6 μM. Os compostos B2310 e B10109 controlaram irreversivelmente o crescimento do parasito in vitro e apresentaram valores de IC50 de 3,57 μM e 0,78 μM, respectivamente. No entanto, esses compostos induziram à população de parasitos resistentes à conversão à bradizoítos seguida por morte por um mecanismo desconhecido, mas com sinais de apoptose devido à presença de blebs nas membranas, vesículas citoplasmáticas e corpos apoptóticos. O composto B2310 interferiu na disposição correta do complexo interno de membranas, afetando a divisão do parasito. O novo composto coordenado a sulfadiazina, N5414, foi ativo contra o T. gondii, mas o tipo de morte provocado ao parasito após tratamento in vitro não foi determinado. Esse composto foi capaz também de controlar o desenvolvimento de cistos cerebrais após tratamento in vivo de camundongos suíços infectados oralmente com cistos da cepa Me49.Em conclusão, os compostos selecionados apresentaram efeito potencial contra o parasito em concentrações na faixa do micromolar, reduzindo a atividade de enzimas do sistema de defesa antioxidante do parasito, induzindo morte do parasito por diferentes mecanismos e provocando a conversão de taquizoítos à bradizoítos. Mais estudos são necessários para favorecer a atividade biológica contra o parasito e preservar as células hospedeiras, para que essas moléculas possam ser utilizadas em futuras terapias alternativas contra o parasito.[EN] Toxoplasma gondii, the agent of toxoplasmosis, is an obligate intracellular protozoan parasite able to infect a wide range of vertebrate cells. Toxoplasmosis is a disease that causes severe damage to immunocompromised hosts and the most used therapy is the combination of pyrimethamine and sulfadiazine, which causes side effects. Thus, it is important to search new compounds against T. gondii. Metalcomplexes are inorganic compounds that present interesting biologic activities such as fungicidal, bactericidal and antiviral. In this work new metalcomplexes compounds coordinated or not with sulfadiazine were tested against T. gondii. The compounds with the best performance were the iron core compounds (Fe(III) and N5414) and the copper compounds (B2310 and B10109). The Fe(III) compound did not present toxicity to the LLC-MK2 host cell, was able to reduce the activity of the antioxidant enzymes system crucial to the parasite survival, and presented an IC50 value equal to 3.6 μM. The compounds B2310 and B10109 irreversibly controlled the parasite growth in vitro and presented an IC50 of 3,57 μM and 0,78 μM, respectively. However, these compounds induced a resistant population to convert to bradyzoites followed by death by an unknown mechanism, but with signs of apoptosis due to the presence of membrane blebs, cytoplasmic vesicles and apoptotic bodies. The compound B2310 interfered with the correct disposition of the inner membrane complex, affecting the parasite division. The new compound coordinated to sulfadiazine, N5414, was active against T. gondii, but the cell death type after in vitro treatment was not determined. This compound was also able to control brain cysts development after in vivo treatment of Swiss mice orally infected with cysts of the ME-49 strain.In conclusion, the selected compounds presented potential effect against T. gondii at the micromolar range, reducing enzymes activity of the parasite’s antioxidant defense system, inducing parasite death by different mechanisms and causing the conversion of tachyzoites into bradyzoites. Further studies are needed to favor the biological activity against the parasite and to preserve the host cells, so that these molecules may be used in alternative future therapies against the parasite.