Neurodesenvolvimento, cognição e genótipo na distrofia muscular de Duchenne - Santos, Flávia Nardes dos (UFRJ, 2018)
[PT] Introdução: A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular provocada por mutações no gene DMD, responsável pela síntese da proteína distrofina, a qual participa da estabilização da contração muscular e do amadurecimento das sinapses neuronais. A fraqueza músculo-esquelética, cardíaca e respiratória de evolução progressiva e fatal contrapõe-se às alterações cognitivas de curso estático. O atraso motor (40 a 80%), de linguagem (40 a 50%) e a deficiência intelectual (30 a 50%) são outros aspectos clínicos evidentes. Mutações comprometendo as isoformas Dp140 e Dp71 parecem estar relacionadas ao prejuízo cognitivo. Objetivos: Avaliar os marcos do neurodesenvolvimento (motor grosseiro e fino, pessoal-social e de linguagem), a cognição através do Miniexame do Estado Mental (MEEM) e escala Wechsler na infância (WISC-IV) e genótipo em pacientes com DMD. Além disso, pretendeu-se estudar a validade do MEEM como teste de triagem para deficiência intelectual (DI). Pacientes e Métodos: Estudo observacional, transversal, descritivo com exploração analítica em amostra de conveniência de 71 meninos com DMD (entre 6 e 16 anos), provenientes do ambulatório de neuropediatria do IPPMG-UFRJ. As variáveis avaliadas foram anos de escolaridade do paciente e de seus pais, idades de aquisição de marcos motores grosseiros (sentar e andar sem apoio), motores finos (levar chocalho à boca e rabiscos no papel), linguagem (primeiras palavras e frases), e pessoais-sociais (escovar os dentes e vestir-se sem ajuda), pontuações no MEEM e WISC-IV, tipo e local da mutação. Foram realizadas análises comparativas entre grupos com e sem DI (definida pelos critérios intelectuais e adaptativos do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - fifth edition) e entre as categorias cognitivas (inteligência normal, limítrofe, DI leve e DI moderada, estratificadas a partir do WISC-IV).Sensibilidade, especificidade, acurácia, valor preditivo negativo/positivo, razão de verossimilhança positiva/negativa e concordância Kappa foram os testes empregados para validação do MEEM como método de triagem para DI. Resultados: Foram incluídos 71 meninos (12,1 anos DP 3) com 6,75 anos de escolaridade. Os tipos de mutações encontrados foram as deleções (50,7%), duplicações (9,9%) e as mutações de ponto (14,1%), e os locais principais de mutação foram éxons 1-30 (28,2%), éxons 31-62 (35,2%) e éxons 63-79 (2,8%) (p < 0,001). Houve atraso no neurodesenvolvimento: sentar sem apoio (7,3 meses DP 2,3), andar sem apoio (17,4 meses DP 7), trazer o chocalho à boca (7,3 meses DP 5,7), rabiscos no papel (24,6 meses DP 13,3) e primeiras palavras (14,5 meses DP 6,9) (p < 0,05). A média no MEEM (20,3 DP 6,1) e no WISC-IV (74,4 DP 15,6) são mais baixas que em pacientes saudáveis (p<0,001). Pacientes sem DI também apresentam escores mais baixos nos índices de memória operacional (57,3 DP 10) e habilidades verbais (65,9 DP 8,2). 50,7% dos pacientes apresentaram DI, 26,8% estiveram na categoria de inteligência normal, 18,3% com inteligência limítrofe, 23,9% DI leve e 5,6% DI moderada. O atraso na marcha e nas primeiras palavras esteve associado ao prejuízo cognitivo (p < 0,05). O MEEM aumenta com a idade e ultrapassa 24 pontos após 10 anos. O ponto de corte menor ou igual a 21 no MEEM apresenta sensibilidade de 82%, especificidade de 74%, acurácia de 76% e concordância Kappa 0,56 (p<0,001) para triagem de DI. Não houve diferença estatística na análise entre genótipo e fenótipo cognitivo. Conclusão: Os marcos motores finos (chocalho à boca e rabiscos no papel) também estão atrasados na distrofia muscular de Duchenne. A partir de 9 anos o MEEM pode ser usado como instrumento de triagem para DI ao lado da avaliação clínica ambulatorial na DMD com 76% de chances de acerto.[EN] Introduction: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disorder caused by mutations in the DMD gene, responsible for the synthesis of the protein dystrophin, which participates in the stabilization of muscle contraction and the maturation of neuronal synapses. The musculoskeletal, cardiac and respiratory weakness with progressive and fatal evolution is in contrast to the cognitive impairment of static course. Motor skills delay (40-80%), language (40-50%) and intellectual disability (30-50%) are other obvious clinical aspects. Mutations disrupting Dp140 and Dp71 isoforms can be related to neurodevelopmental problems. Objectives: To evaluate the neurodevelopmental milestones (gross and fine motor, social and language), cognition by Mini Mental State Examination (MMSE) and Wechsler scale in childhood (WISC-IV) and genotype in DMD boys. Additionaly, we aimed to study the validity of the MMSE as a screening test for intellectual disability (ID). Patients and Methods: A cross-sectional, descriptive, observational study with an analytical exploration in a convenience sample of 71 boys with DMD (aged 6 to 16 years) from the neuropsychiatric outpatient clinic of the IPPMG-UFRJ. The variables were years of schooling of the patient and their parents, ages of acquisition of gross motor skills (sitting and walking without support), fine motors skills (carry rattle to mouth and scribbles on paper), language (first words and phrases), and personal-social abilities (brushing and dressing without help), scores on the MMSE and WISC-IV, type and site of the mutation. Comparative analyzes were performed between groups with and without ID (defined by the intellectual and adaptive criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - fifth edition) and between the cognitive categories (normal intelligence, borderline, mild DI and moderate DI, stratified from WISC-IV).Sensitivity, specificity, accuracy, negative / positive predictive value, positive / negative likelihood ratio and Kappa concordance were the tests used to validate MMSE as a screening method for ID. Results: Seventy-one boys (12.1 years old SD 3) with 6.75 years of schooling were included. The mutation types found were deletions (50.7%), duplications (9.9%) and point mutations (14.1%), and the major mutation sites were exons 1-30 (28.2%), exons 31-62 (35.2%) and exons 63-79 (2.8%) (p <0.001). There was delay in neurodevelopment: sitting without support (7.3 months SD 2.3), walking without support (17.4 months SD 7), bringing the rattle to the mouth (7.3 months SD 5.7), scribble on paper (24.6 months SD 13.3) and first words (14.5 months SD 6.9) (p <0.05). The mean of MMSE (20.3 SD 6.1) and WISC-IV (74.4 SD 15.6) are lower than in healthy patients (p <0.001). Patients without ID also showed lower scores on operational memory indices (57.3 SD 10) and verbal abilities (65.9 SD 8.2). 50.7% of the patients had ID, 26.8% were in the normal intelligence category, 18.3% had borderline intelligence, 23.9% had mild DI and 5.6% had moderate DI. The gait delay and the first words were associated with cognitive impairment (p <0.05). The MMSE increases with age and exceeds 24 points after 10 years. The cutoff point less than or equal to 21 in the MMSE showed sensitivity of 82%, specificity of 74%, accuracy of 76% and Kappa agreement 0.56 (p <0.001) for ID screening. There was no statistical difference in the analysis between genotype and cognitive phenotype. Conclusion: Fine motor milestones (rattle to mouth and doodles on paper) are also delayed in Duchenne muscular dystrophy. From the age of 9 the MMSE can be used as a screening tool for DI in addition with clinical evaluation in DMD with a 76% chance of success.