Efeitos da Serotonina na Tumorigênese : implicações na glicólise e sinalização celular - Mansur Albanese, Jamille. (UFRJ, 2017)
[PT] O termo tumor ou neoplasia caracteriza-se por uma massa anormal de tecido com altas taxas proliferativas e fluxo glicolítico rápido. A eficiência glicolítica em tumores é conhecida como glicólise aeróbica ou Efeito Warburg. A ação hormonal da serotonina (5-HT) tem implicações em muitos processos fisiológicos e patológicos. Uma das propriedades mais intrigantes é a capacidade de regular processos mitogênicos. Já foi mostrado que a 5-HT aumenta a viabilidade de células de câncer de mama, mas sem nenhum estudo mecanístico, sendo este o objetivo do nosso trabalho. Neste trabalho, mostramos que a 5-HT promove um aumento do fluxo glicolítico, em células MCF-7, através do controle das três principais enzimas da glicólise, hexoquinase (HK), fosfofrutoquinase (PFK) e piruvato quinase (PK). Esta modulação positiva ocorre devido à ligação do hormônio ao seu receptor acoplado à proteína G, ativando a fosfolipase C (PLC), que vai recrutar a proteína quinase C (PKC) e a calmodulina, com consequente ativação da calmodulina cinase II (CaMKII). Por outro lado, esta sinalização também envolve a ativação de tirosinas quinases (TK) e da piruvato quinase A (PKA). Observamos também que o estímulo serotonérgico vai interferir negativamente na sinalização insulínica, através da fosforilação do substrato do receptor de insulina, no resíduo S1101. Nossos resultados também mostraram que a 5-HT promove um estresse energético para a célula, resultado do baixo conteúdo de ATP, ativando AMPK. Com isso, sugerimos que a 5-HT é capaz de regular o fluxo glicolítico e ativar vias de sinalização relacionadas com proliferação e sobrevivência celular.[EN] The term tumor or neoplasia is characterized by an abnormal tissue bulk with high proliferative rates and rapid glycolytc flux. The glycolytic flux on tumors is known as aerobic glycolysis or Warburg Effect. Serotonin (5-HT) hormonal activity is implicated in many physiological and pathological processes. One of the most intriguing property is the capability of regulating mitogenic processes. It has been shown that 5-HT increases breast tumor cells viabilitiy, but with no mechanistic study, being this the aim of our study. On this study, we have shown that 5-HT promotes an increase on glycolytic flux on MCF-7 cells, by the control of three main glycolytic enzymes , hexokinase (HK), phosphofructokinase (PFK) and pyruvate kinase (PK). This positive modulation occurs due to the hormone binding to the receptor attached to G protein, activating phospholipase C (PLC), recruiting protein kinase C (PKC) and calmodulin, with following activation of calmodulin kinase II (CaMKII). On the ohter hand, this sinalization also involves the activation of tyrosine kinases (TK) and of pyruvate kinase A (PKA). We also have observed that the serotonergic stimulus is going to intefere negatively on insulinemia sinalization by the phosphorilation of the insulin receptor substrate. Our results also showed that 5-HT promotes an energetic stress to cell as a result of the low ATP content activating AMPK. So, we suggest that 5-HT is capable to regulate the glycolytic and flux and activate signalling pathways related to cell proliferation and survival.