Síntese de derivados 1,2,3-triazólicos do praziquantel para a melhora da aplicabilidade clínica no tratamento da esquistossomose - Noronha Junior, Frederico Ricardo de Castro. (UFRJ, 2016)
[PT] A esquistossomose consiste em uma doença negligenciada com elevada taxa de morbidade e mortalidade ao redor do mundo, possuindo como principal fármaco utilizado a mais de 25 anos, o praziquantel (PZQ), por mais que haja pontos desfavoráveis em relação a seu uso, ainda não há um substituto viável. Deste modo esta dissertação de mestrado envolveu a síntese de 11 compostos derivados do fármaco PZQ sendo 8 derivados 1,2,3-triazólicos do tipo 1,4-dissubstituídos inéditos, como forma de melhorar sua aplicabilidade clinica. Para a obtenção dos produtos propostos a rota sintética escolhida envolveu inicialmente, a nitração do anel aromático do PZQ, obtendo-se 88% de rendimento de derivado mono-nitrado a partir da reação com ácido nítrico e ácido sulfúrico a baixa temperatura. Subsequentemente, o grupo nitro foi reduzido por hidrogenação catalítica obtendo-se o produto amino PZQ em 80%. Em seguida foi realizada a reação de diazotação do grupamento amino e posterior reação com azida de sódio para obtenção do grupamento azida. O intermediário chave “azido” foi obtido como um óleo castanho, com 87% de rendimento. Por último, foi utilizada a metodologia de Huisgen reagindo-se o derivado azida com oito diferentes alcinos terminais para obtenção dos triazóis do tipo 1,4-dissubstituídos, por irradiação de micro-ondas. Os produtos finais, inéditos, foram obtidos em rendimentos que variaram entre 42-99%. Na elucidação estrutural dos compostos sintetizados foram utilizadas técnicas de infravermelho, massas e RMN de 1H e 13C. Todos os compostos finais e seus intermediários foram avaliados em relação a motilidade de vermes e, resultados preliminares demonstraram uma melhora significativa na motilidade de vermes machos para a maioria dos compostos após 1h de incubação.E ainda foi observado um aumento significativo na motilidade das fêmeas para os compostos 23 e 24 com 2h de incubação, fato este não observado para o fármaco praziquantel.[EN] The Schistosomiasis is a neglected disease with high morbidity and mortality around the world , having as main drug used for more than 25 years, praziquantel ( PZQ ), while there unfavorable points in relation to its use , yet there are not a viable substitute. That way this dissertation involved the synthesis of 11 compounds derivatives of praziquantel in which 8 are new 1,2,3-triazoles-1,4-disubstituted derivatives. To obtain the proposed products, the chosen synthetic rote involved initially the mono nitration on the aromatic ring of praziquantel, obtaining 88% of yield of the nitro derivative before treatment of praziquantel with nitric acid and sulfuric acid at low temperature. Subsequently, the nitro group was reduced by catalytic hydrogenation obtaining the amino product on 80%. And then it was carried out the reaction of diazotation of amino group and then reaction with sodium azide. The key azide intermediate was obtained as a brown oil, on 87% of yield. At last, were carried out the Huisgen methodology reacting the azide derivative with eight different terminal alkynes to obtaining the 1,4-disubstituted triazoles. The final new products were obtained on yields between 42-99%. The structural elucidation of the synthetized compounds was done with spectrometric techniques as infrared, mass and nuclear magnetic ressonance of ¹H and ¹³C. All final compounds and their intermediates were evaluated for motility in worms, preliminary results showed a significant improvement in motility male worms for most compounds after 1h of incubation. It was also observed a significant increase in motility of females for compounds 23 and 24 with 2 hours of incubation, which is not observed for the drug praziquantel.