Análise do status genômico dos genes TRAF3, BIRC2, BIRC3 e CYLD no mieloma múltiplo - Segges, Priscilla Alves Mascarenhas (UFRJ, 2010)
[PT] O Mieloma Múltiplo (MM) é caracterizado pela presença de múltiplas alterações genéticas. Estudos recentes sugerem que alterações na via NF-kB e particularmente no gene TRAF3, representam alvos potencialmente importantes para intervenção terapêutica no MM. Embora exista um conhecimento considerável das principais anormalidades cito - moleculares na doença, os dados a respeito das alterações na via NF-kB são escassos e pouco elucidados. Neste trabalho foram analisadas as alterações citogenéticas nos genes TRAF3, BIRC2/3 e CYLD por-FISH em 60 pacientes com MM ao diagnóstico. Além disso, foi identificada a região mais comumente deletada no gene TRAF3 (MDR) através da análise de um banco de dados de aCGH previamente publicado na literatura, contendo 238 pacientes. Em nosso estudo identificamos uma associação estatisticamente significativa entre t(4;14) e a presença de deleções monoalélicas em TRAF3. Além disso, duas MDRs foram identificadas em TRAF3. MDR1 que compreende uma região com 37,6 Kb, comum aos eventos de deleção monoalélicas e bialélicas, enquanto MCD2 compreende uma região com 15,5 Kb, detectada apenas na análise de eventos bialélicos. A estratégia de FISH utilizada quando comparada ao aCGH mostrou baixa sensibilidade em detectar deleções bialélicas no gene TRAF3. Este é o segundo trabalho a investigar o status de TRAF3 em pacientes com MM. Nossos resultados mostraram a baixa sensibilidade do FISH em detectar alterações em TRAF3 e contribuem no desenvolvimento de uma estratégia de detecção de deleções no gene TRAF3 mais eficiente, que pode vir a ser utilizada futuramente, na investigação do status de TRAF3 em pacientes com MM ao diagnóstico.[EN] Multiple myeloma (MM) is characterized by the presence of several genetic abnormalities. Recently studies have suggested that abnormalities in NF-kB pathways, and particularly TRAF3, seem to be potentially important targets for therapeutic intervention in MM. Although abundant data are available on the cytomolecular alterations associated with the disease, abnormalities pathways in NF-kB are still poorly understood. The purpose of this study is twofold: to investigate the cytogenetic alterations in TRAF3, BIRC2/3 and CYLD genes and identify the most commonly deleted regions (MDR) in TRAF3. We studied 68 newly diagnosed MM patients with cIg-FISH for screening cytogenetic abnormalities and the MDR was identified in a dataset analyzed by aCGH, previously published in literature, in 238 patients include. We demonstrated an association between t(4;14) and monoallelic deletions in TRAF3 events. Moreover, two most MDRs were identified in a dataset analyzed by array-based comparative genomic hybridization. MDR1 comprises a 37.6 kb region, which included all biallelic/monoallelic deletion events, while MDR2 comprises a 15.5 Kb region, and included only biallelic deletions. Sensitivity of FISH for detection of biallelic deletion was poor, when compared with the aCGH. Ours is the second study of TRAF3 status in MM patients and shows that FISH approach exhibits a low sensitivity to detect biallelic deletions in TRAF3 gene setting the basis for developing a more efficient FISH strategy that could be useful in future for investigation of TRAF3 status in MM patients at diagnosis.