O condroitim sulfato fucosilado reduz a fibrose renal induzida por obstrução ureteral - Melo Filho, Nelson Miller de (UFRJ, 2007)
[PT] O trabalho do nosso laboratório concentra-se no estudo da estrutura e atividades biológicas e/ou farmacológicas de polissacarídeos sulfatados extraídos de invertebrados marinhos. Esses organismos contém polímeros únicos, especialmente ricos em fucose sulfatada. A estrutura singular lhes proporciona potentes efeitos biológicos quando administrado em mamíferos. Recentemente, também demonstramos o efeito da heparina obtida de mamíferos como agente nefroprotetor na fibrose renal. Porém, os mecanismos envolvidos nesse efeito protetor permanecem desconhecidos. A fibrose é o estágio final de muitas patologias que acometem os rins. Durante a inflamação, seguida da fibrose intersticial renal é observado um grande influxo monocitário, que inunda o interstício do rim. Também nota-se a proliferação e a transdiferenciação de tipos celulares, como os fibroblastos, assim como o aparecimento e acúmulo de sua forma ativa, também chamada de miofibroblasto. Segue-se o acúmulo e a deposição de diversas moléculas da matriz extracelular, com a participação de citocinas e fatores de crescimento, em especial o TGF-β. O processo de fibrose renal envolve diversos mecanismos, entretanto estudos clínicos e experimentais falharam em desenvolver um tratamento eficiente, capaz de cessar a fibrose. Nessa dissertação avaliamos o efeito do condroitim sulfato fucosilado no processo de fibrose renal induzida em camundongos por obstrução ureteral unilateral.Esse polímero é extraído do corpo do pepino do mar da espécie L. grisea e possui estrutura uma singular. Contém uma cadeia central composta de acido glicurônico e Nacetil- galactosamina, a semelhança do condroitim sulfato de mamíferos, mas destinguise pela presença de ramificações de fucose sulfatada. Esse polímero mostrou efeito nefroprotetor, reduzindo o processo de fibrose renal, após ser administrado por via intraperitoneal a camundongos submetidos ao modelo de obstrução ureteral. Análises imunohistoquímicas e bioquímicas revelaram melhora significativa dos animais que receberam tratamento com o condroitim sulfato fucosilado quando comparado aos animais controle que receberam solução salina. Em especial, o polissacarídeo reduziu o acúmulo de miofibroblasto, a expressão de TGF-β e a infiltração por macrófagos. No entanto, não alterou o acúmulo dos glicosaminoglicanos na matriz extracelular. Os efeitos benéficos do condroitim sulfato fucosilado são obtidos em doses significativamente menores do que aquelas necessárias para sua ação anticoagulante. Esse conjunto de resultados sugere que o condroitim sulfato fucosilado poderá se tornar um agente eficaz no controle da fibrose renal.[EN] In recent years we concentrated our work on the structural characterization and biological activities of sulfated polysaccharides from marine invertebrates. These organisms contain unique polymers, especially sulfated fucose-rich compounds. When administered to mammals these polysaccharides have powerful effects. Heparin has been used successfully as an anti-fibrotic agent in animal model of nephropathy, although the mechanism of its protective effects remained unclear. Fibrosis is the end point of most renal disease. The initial injury phase of interstitial fibrosis is characterized by mononuclear cells infiltration, fibroblasts proliferation and activation to form myofibroblasts. It is followed by deposition of extracelular matrix, expression of cytokines and growth factors, especially TGF-β. Different mechanisms were involved on the fibrogenic process, although experimental and clinical works failed to offer an efficient anti-fibrotic treatment. In the present work we evaluated the protective effects of fucosylated chondroitin sulfate on experimental renal fibrosis induced in mice by unilateral ureteral obstruction. Fucosylated chondroitin sulfate is an unique polymer from the sea cucumber L. grisea. That polysaccharide has a structure similar to vertebrate chondroitin sulfate, compared of alternating units of N- acetyl galactosamina and glucurônico acid, but contains branches of sulfated fucose. After administration to mice by intraperitoneal route, this sulfated polysaccharide exhibited anti-fibrotic effects. It reduced collagen deposition, mononuclear cells infiltration, expression of TGF-β and accumulation of myofibroblasts, when compared to control animals receiving the vehicle, as indicated by biochemistry and immunohistoquemical analysis.However we observed no difference on glycosaminoglycan deposition on the obstructed kidney compared with controls animals. Fucosylated chondroitin sulfate was not retained on kidney and its renal protective effects occurred on dosis well bellow those required to alter coagulation. These results indicate that fucosylated chondroiotin sulfate may became promising drug as an anti-fibrotic agent.