Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos neuroativos - Menegatti, Ricardo. (UFRJ, 2005)
[PT] No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novas substâncias bioativas, esse trabalho descreve a síntese de uma nova família de compostos heterotricíclicos 49-52, planejados estruturalmente a partir do protótipo zolpidem (6), fármaco empregado no tratamento das desordens de ansiedade face às suas propriedades hipnótico-sedativas seletivas. Recentemente, também foi caracterizado importante perfil analgésico para o protótipo zolpidem (6), o que o caracteriza como fármaco de perfil dual. Os compostos 7-(4-clorofenil)-3-fenil-1-metil-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4- b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (49), 3-fenil-1-metil-7-(4-nitrofenil)-3,6,7,8- tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (50) 3-fenil-1-metil-7-(4- metilfenil)-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (51) e 3-fenil- 7-fenil-1-metil-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (52), foram submetidos, preliminarmente, a ensaios in vitro, contudo não obtive-se êxito devido à falta de solubilidade dos mesmos em meio aquoso. Em etapa posterior, os derivados 7-(4-clorofenil)-3-fenil-1-metil-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4- d]piridina-6,8-diona (49) e 3-fenil-1-metil-7-(4-nitrofenil)-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4- b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (50) foram bioensaiados in vivo em modelo farmacológico clássico, onde demonstraram prolongar o tempo de hipnose induzida pelo sal sódico do pentobarbital (4) e de induzirem hipnose quando administrados isoladamente, apresentando DH50=105,0 e 42,6 g/Kg, respectivamente.O perfil analgésico central dos compostos 7-(4-clorofenil)-1-3-fenil-metil-3,6,7,8- tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (49), 3-fenil-1-metil-7-(4- nitrofenil)-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (50) 3-fenil-1-metil-7-(4-metilfenil)-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8-diona (51) e 3-fenil-7-fenil-1-metil-3,6,7,8-tetraidropirazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-d]piridina-6,8- diona (52) foi avaliado no ensaio da placa quente, onde todos os derivados apresentaram atividade, com destaque para 49 e 51 que apresentaram 100 e 85% de efeito antinociceptivo, respectivamente. Desta forma, pode-se caracterizar o sucesso do planejamento racional empregado no desenho estrutural destes novos compostos 49-52, o qual permitiu a identificação de promissores protótipos de fármacos hipnótico-sedativos e analgésicos centrais. Ademais, a metodologia sintética empregada na obtenção dos compostos 49-52 descritos neste trabalho se mostrou adequada, permitindo sua síntese em rendimentos globais modestos.[EN] In the scope of a reserch program that aim the design, synthesis and pharmacological avaluation of new bioactivite compounds, we describe in this work the design, the synthesis of a new serie of heterotricyclic compounds 49-52, which were structurally designed by using zolpidem (6) as a lead-compound, of drug that present hypnotic and sedative effect. Additionally, recent reports have described that zolpidem (6) is also an important lead-compound of analgesic agent. The biological assays of the new compounds 7-(4-clorophenyl)-1-methyl-3- phenyl-3,6,7,8-tetraidropyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-d]pyridina-6,8-dione (49) and 1- methyl-7-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-3,6,7,8-tetraidropyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4- d]pyridine-6,8-dione (50) were performed in vivo, into slemping time essay, indicating an hipnotic profile with DH50=105,0 e 42,6 mg/Kg, respectively. At the next stage compounds 7-(4-clorophenyl)-1-methyl-3-phenyl-3,6,7,8-tetraidropyrazolo[3,4- b]pyrrolo[3,4-d]pyridina-6,8-dione (49), 1-methyl-7-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-3,6,7,8- tetraidropyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-d]pyridine-6,8-dione (50), 7-(4-methylphenyl)-1- methyl-3-phenyl-3,6,7,8-tetraidropyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-d]pyridine-6,8-dione (51) and 7-phenyl-1-methyl-3-phenyl-3,6,7,8-tetraidropyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4- d]pyridine-6,8-dione (52) were submited to hot plate assay where all them were able to promote an analgesic activity, with highlight to derivatives 49 and 51 that reverted in 100% and 85, respectively the algesic stimulation. These results indicated a therapeutic profile related to the lead-compound zolpidem (6). Finally, the results described in this work indicated that new effective leadcompounds were identified by using an adequated rational basis in the structural design. The synthesis of these new compounds 49-52 was accomplished in a modest overall yield employing classical reactions.